圖片來源：科倫博泰企業(yè)公告

       3月26日，科倫博泰公布了2023年財務數(shù)據(jù)，公司全年收入15.4億元人民幣，同比增長91.6%；研發(fā)開支10.3億元人民幣，同比增長21.9%；經(jīng)營活動現(xiàn)金流量由負轉(zhuǎn)正，調(diào)整后年度虧損4.5億元人民幣，同比下降24.4%。截止2023年12月31日，科倫博泰現(xiàn)金及金融資產(chǎn)約為25.3億元人民幣。

       四位一體平臺體系

       科倫博泰是一家專注于腫瘤、免疫及其他治療領域的創(chuàng)新藥研發(fā)、制造及商業(yè)化的生物醫(yī)藥公司，由科倫藥業(yè)于2016 年成立。公司在ADC 開發(fā)方面積累了超過十年的經(jīng)驗，以應對特定疾病領域如腫瘤學、自身免疫性疾病及代謝疾病的醫(yī)療需求。

       歷經(jīng)多年沉淀與建設，公司已建立四位一體的平臺體系：新藥研究平臺、臨床研發(fā)平臺、生產(chǎn)及質(zhì)量平臺、商業(yè)化銷售平臺，擁有創(chuàng)新藥物開發(fā)的一體化能力，能夠戰(zhàn)略性地快速推進管線進展。

       圖片來源：科倫博泰

       1. OptiDC 藥物偶聯(lián)物平臺

       該平臺涵蓋了公司對生物靶點和疾病的深入了解、經(jīng)過測試和驗證的ADC 設計與開發(fā)專業(yè)知識以及ADC 核心組件庫等三方面內(nèi)容。目前ADC 平臺的臨床項目主要包括SKB264(TROP2)、A166(HER2)、SKB315（CLDIN 18.2）等。

       其中，多個產(chǎn)品均采用高DAR+中等毒性payload 的設計思路，payload 具有較高的旁觀者效應，屬于第四代ADC 藥物。

       抗體：自主研發(fā)的新型抗體，跟靶抗原具有較高的親和力，特異性好。

       中等活性的細胞毒素+高載荷：中等毒性載荷（貝洛替康[喜樹堿類抗癌藥物]衍生的拓撲異構(gòu)酶I（TOPO1）抑制劑）降低了對于表達靶抗原的正常細胞的毒性。

       不可逆的定點抗體偶聯(lián)技術(shù)+ pH 敏感型連接子：利用公司專有的Kthiol藥物連接子策略，改善了ADC 的穩(wěn)定性，以及減少脫靶及在靶脫瘤毒性。

       2. 大分子平臺

       公司建立了抗體發(fā)現(xiàn)平臺、抗體評價平臺、抗體工程平臺與工程細胞株平臺，擁有從抗體發(fā)現(xiàn)及優(yōu)化到生物加工及規(guī)?；圃斓亩说蕉丝贵w開發(fā)能力，目前已完成十余個大分子項目研發(fā)及申報，包括A167 (PD-L1)、A140 (EGFR)、SKB337 (PD-L1/CTLA4)、A289 (LAG3)、SKB378 (TSLP)以及SKB336 (FXI/FXIa)等。

       3. 小分子平臺

       該平臺覆蓋了從靶點驗證、分子設計與篩選、成藥性評價、藥學開發(fā)以及臨床轉(zhuǎn)化的過程。平臺以先進技術(shù)為驅(qū)動，融合了經(jīng)典藥物化學設計、計算機輔助藥物設計（CADD）和虛擬篩選的優(yōu)勢，聚焦腫瘤、自身免疫等領域具有重大臨床價值的靶點，高效研發(fā)具有差異化優(yōu)勢或突破性創(chuàng)新性的藥物，藥物類型包括傳統(tǒng)小分子、蛋白降解靶向嵌合體（Protac），包括A400（選擇性RET抑制劑）、A223（JAK1/2 抑制劑）、A296（STING 激動劑） 和A277（KOR 激動劑）等多項臨床前管線。

       公司管線及藥物介紹

       截至2023年12月底，公司已有14 款藥物處于臨床階段，其中5 款處于關(guān)鍵試驗或NDA 注冊階段。同時，公司也已搭建起一個多樣性的臨床前資產(chǎn)組合，其中四款處于IND 籌備階段，以進一步擴大公司產(chǎn)品管線。

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       1.ADC

       SKB264（TROP-2 ADC）

       SKB264 是中國首 款國產(chǎn)TROP-2 ADC，擁有高DAR 值（7.4），毒素選擇了新型波里替康衍生的拓撲異構(gòu)酶I（TOPO1）抑制劑，具有中等的細胞毒性。專有的Kthiol 設計策略通過使用一種全新碳酸鹽連接，利用酸性腫瘤微環(huán)境選擇性地向腫瘤組織釋放細胞毒性載荷。

       目前，SKB264 已被CDE授予4項突破性療法認定，分別用于晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC、晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR突變非小細胞肺癌(NSCLC)、晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR突變非小細胞肺癌(NSCLC)、以及晚期、復發(fā)或轉(zhuǎn)移性PD-L1陰性三陰性乳腺癌(TNBC)。2023年12 月，SKB264 上市申請獲受理并納入優(yōu)先審評審批，適應癥為晚期三陰性乳腺癌（TNBC）。其全球1/2 期試驗所得出的初步臨床數(shù)據(jù)顯示SKB264 在多類經(jīng)過大量預治療的晚期實體瘤中顯示出令人鼓舞的療效及潛在的良好安全性。

       在59 例經(jīng)治的轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌(mTNBC)患者中，客觀緩解率（ORR）為42.4%，疾病控制率(DCR)為76.3%，中位持續(xù)緩解時間(mDoR)為11.5 個月，中位無進展生存期(mPFS)為5.7 個月，中位總體生存期（mOS）長達16.8 個月，12 個月和24 個月OS 率分別為65%和39.5%，近40%的患者可生存超過2 年。在TROP2 高表達（H-score>200，n=32）的患者亞組中，ORR 為53.1%，mDoR 為11.1 個月，mPFS 為5.8 個月，mOS 尚未達到，而12 個月及24 個月OS 率分別為65.3%及57.3%。非頭對頭數(shù)據(jù)比較在ORR 與mPFS上優(yōu)于Trodelvy 和DS-1062。療效優(yōu)異的同時，安全性整體良好，評分大于3 的不良反應發(fā)生率為59.3%，小于Trodelvy（64%）。

       三種Trop2 ADC 治療三陰性乳腺癌療效對比

       （非頭對頭）

       圖片來源：科倫博泰

       此外，治療非小細胞肺癌的Ⅰ/Ⅱ期數(shù)據(jù)顯示：在EGFR 野生型亞組中，ORR 為26%，DCR 為89%，mPFS 為5.3 個月。在TKI 耐藥EGFR 突變體NSCLC 亞組中ORR 為60%，DCR 為100%，mPFS 高達11.1個月，SKB264 治療TKI 耐藥EGFR 突變型NSCLC 的療效尤其優(yōu)異，且安全性良好未觀察到副作用導致的停藥和致死事件。

       三種Trop2 ADC 治療非小細胞肺癌療效對比

       圖片來源：科倫博泰

       A166（HER2 ADC）

       A166是科倫博泰研發(fā)的靶向HER2的創(chuàng)新ADC，能夠靶向HER2表達的腫瘤細胞，通過內(nèi)吞作用進入細胞后，在胞內(nèi)溶酶體中被切割并釋放毒素分子，從而高效殺傷腫瘤細胞。A166兼具抗體藥物的靶向性以及化療藥物的高殺傷性等特點。

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       2023年5月，A166的新藥上市申請獲得受理，用于既往經(jīng)過二線及以上抗HER2治療失敗的HER2陽性不可切除的局部晚期、復發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

       在A166 末線治療HER2+乳腺癌的Ⅰ 期臨床數(shù)據(jù)顯示，在58名接受過HER2 靶向治療的入組患者中，6.0mg/kg 劑量組的ORR 為73.91%，在療效優(yōu)異的同時安全性較好，副作用導致的停藥事件發(fā)生率顯著小于恩美曲妥珠單抗和德曲妥珠單抗。

       HER2 ADC 治療二線/末線HER2+乳腺癌療效對比

       （非頭對頭）

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       SKB315（CLDN18.2 ADC）

       SKB315具有自主知識產(chǎn)權(quán)的人源化CLDN18.2單抗，通過人源化抗Claudin18.2抗體特異性地識別并結(jié)合腫瘤細胞表面的Claudin18.2后，被腫瘤細胞內(nèi)吞，在胞內(nèi)釋放毒素分子，毒素分子通過阻滯腫瘤細胞周期，抑制腫瘤細胞增殖，從而誘導腫瘤細胞凋亡，發(fā)揮抗腫瘤效應；同時，SKB315具有抗體依賴性細胞毒性(ADCC)和補體依賴性細胞毒性(CDC)殺傷腫瘤細胞，并且通過旁觀者效應介導對周圍非靶細胞的殺傷。目前，該藥物正在開展Ⅰ 期臨床研究。

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       2. 單抗

       A167（PD-L1單抗）

       A167是科倫博泰開發(fā)的PD-L1單抗，通過抑制PD-L1、激發(fā)患者自身的免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤細胞，可用于多種血液腫瘤、實體腫瘤的治療。該藥物已于2021 年11 月提交NDA，適應癥為3L 及以上復發(fā)/難治性鼻咽癌（RM-NPC），預計2024 年上半年有望獲得附條件批準。公司A167 聯(lián)合化療作為RMNPC的一線療法已經(jīng)完成患者入組。

       A140（EGFR 單抗）

       A140是靶向EGFR（表皮生長因子受體）的西妥昔單抗生物類似藥，為諸如RAS野生型結(jié)直腸癌和復發(fā)/轉(zhuǎn)移性頭頸鱗癌患者提供更為經(jīng)濟的選擇。2023 年9 月，該藥物的上市申請獲受理，適應癥為RAS 基因野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。

       KL-A289（LAG3單抗）

       KL-A289是與安源醫(yī)藥共同開發(fā)LAG3單抗，可解除對抗腫瘤T細胞的抑制，增強機體對腫瘤的免疫應答，擬用于晚期實體瘤的治療。臨床前研究表明KL-A289注射液在腫瘤動物模型中單藥表現(xiàn)出抗腫瘤活性，且具有與其他免疫檢查點抑制劑、化療藥物等聯(lián)合用藥的潛力，藥代動力學特征良好，兼具良好的安全性和耐受性。

       SKB378（TSLP單抗）

       SKB378是抗TSLP的全人源單抗，該抗體通過靶向TSLP細胞因子，阻止其與受體TSLPR和IL-7R形成的異二聚體結(jié)合；從而抑制DC細胞、肥大細胞、自然殺傷細胞、TH2細胞介導炎癥反應。靶向 TSLP 可能會對自身免疫產(chǎn)生廣泛影響，并有效控制包括哮喘、慢性鼻竇炎伴鼻息肉及慢性阻塞性肺疾病在內(nèi)的多種免疫疾病。目前，SKB378正在開展Ⅰ期臨床研究，按計劃推進入組工作。

       SKB336（FXIa/FXI單抗）

       SKB336是公司開發(fā)的全新的具有自主知識產(chǎn)權(quán)的靶向FXIa/FXI因子的人源化創(chuàng)新單克隆抗體，F(xiàn)XIa在血栓性形成中具有重要作用，針對FXI/FXIa靶點的新藥可彌補目前臨床抗凝抗栓藥物易出現(xiàn)出血并發(fā)癥的不足，具有較高的開發(fā)價值。該藥物擬用于預防和治療血栓栓塞性疾病。

       3. 小分子藥物

       A400（RET抑制劑）

       A400(EP0031)是第二代選擇性RET抑制劑(SRI)，對常見的RET基因融合和突變具有廣泛活性。因此，A400(EP0031)具有克服第一代SRI耐藥的潛力。該藥物獲FDA授予的快速通道資格認定和孤兒藥資格認定，于治療RET融合陽性實體瘤。目前，科倫博泰正在中國開展A400(EP0031)針對RET陽性NSCLC的關(guān)鍵臨床研究。

       臨床前研究中，A400 (EP0031)在體外和體內(nèi)對主要RET激酶表現(xiàn)出良好的抑制活性。A400 (EP0031)在動物模型中也表現(xiàn)出良好的血腦屏障穿透性。于2023 年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上分享的有關(guān)A400 (EP0031)的數(shù)據(jù)顯示，根據(jù)其正在進行的1/2 期試驗結(jié)果，A400 (EP0031)在晚期RET+實體瘤患者中表現(xiàn)出良好的抗腫瘤療效，尤其是在一線及二線以上晚期RET+ NSCLC中的ORR分別為80.8%及69.7%。據(jù)報道，兩種情況中的DCR均超過96%。

       A296（STING激動劑）

       A296（KL340399）是公司自主研發(fā)的新一代STING激動劑，具有全新結(jié)構(gòu)、體內(nèi)外藥效活性顯著、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定且可兼顧瘤內(nèi)給藥及系統(tǒng)給藥。A296共開展兩項實體瘤I期臨床研究，其中靜脈注射研究在2022年1月獲得IND許可，在2022年4月啟動；瘤內(nèi)注射研究在2022年6月獲批開展，2022年7月啟動。

       A223（JAK1/2抑制劑）

       A223是靶向JAK1和JAK2激酶的選擇性抑制劑?？赏ㄟ^抑制JAK1/2，中斷JAK-STAT信號傳導，從而在類風濕性關(guān)節(jié)（RA）、斑禿等自身免疫性疾病領域發(fā)揮重要的治療作用。該藥物于2022 年8 月啟動重度斑禿Ⅱ期試驗，目前已完成患者入組；并于2023年第二季度啟動中重度RA 關(guān)鍵Ⅲ期試驗。

       A277（κ阿 片受體激動劑）

       A277（KL280006）是公司自主研發(fā)的具有自主知識產(chǎn)權(quán)的選擇性外周κ阿 片受體激動劑，具有顯著的抗瘙癢效果；不易透過血腦屏障，故可避免傳統(tǒng)中樞阿 片類藥物的常見不良反應，如呼吸抑制、藥物成癮、便秘等，兼具良好的有效性和安全性。

       交易合作

       2018 年4 月，公司與和鉑醫(yī)藥達成全球戰(zhàn)略合作，共同研究、開發(fā)和商業(yè)化新型全人源抗體藥物。2018 年8 月，公司與和鉑醫(yī)藥達成許可，授予其PD-L1 抗體A167 在全球（除大中華地區(qū)以外）的獨家開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化許可。2022 年，公司繼續(xù)與和鉑醫(yī)藥共同開發(fā)的新一代抗TSLP 全人源單克隆抗體SKB378（和鉑醫(yī)藥產(chǎn)品代稱HBM9378）,雙方共同享有其全球權(quán)益。

       2021 年3 月，公司與英國Ellipses Pharma LTD 達成區(qū)域授權(quán)合作協(xié)議，科倫博泰將小分子腫瘤靶向RET激酶抑制劑A400 在歐美等區(qū)域權(quán)利有償獨家授權(quán)給Ellipses，公司保留大中華區(qū)及韓國、新加坡、馬來西亞等部分亞太地區(qū)的權(quán)利。

       2022 年，公司與默沙東完成了三筆ADC 項目交易，合同總金額高達118 億美元；同年5 月，公司宣布有償獨家許可默沙東在中國以外區(qū)域范圍內(nèi)研發(fā)、生產(chǎn)與商業(yè)化靶向TROP2 的ADC 藥物SKB-264，獲得1.08億美元首付款及潛在11.6 億美元里程碑。同年7 月，再次公告就SKB315 的全球權(quán)利達成授權(quán)，獲得3500 萬美元首付款及9.01 億美元潛在里程碑。同年12 月，雙方再次就科倫博泰7 項臨床前資產(chǎn)達成協(xié)議，科倫博泰獲得1.75 億美元首付款及潛在最高93 億美元里程碑。

       2023 年10 月，默沙東選擇終止一項臨床前ADC 資產(chǎn)的獨家許可并不行使科倫博泰向其授予的獨家選擇權(quán)以獲得另一項臨床前 ADC 資產(chǎn)的獨家許可，兩項臨床前資產(chǎn)的權(quán)利重新回到公司手中。